La famille s'est agrandie et cette cinquième saison voit les premières aventures à quatre pattes du petit Jamie. Cette arrivée chamboule tout chez Malcolm qui se dévergonde à la maison comme au lycée. Reese aura soif d'indépendance, Dewey régresse tandis que Francis continue de travailler au ranch. Lois et Hal devront faire face à ces nouvelles situations mais la fin de cette saison leur réservera de bien rudes épreuves.